Cytosolisk-epitelial transformerande faktor (c-Met) tillhör en familj av tyrosinkinasreceptorer som överuttrycks i olika humana cancerformer, och dess ligand är hepatocyttillväxtfaktor (HGF). Det har visat sig att HGF/c-Met-signaleringsvägen är involverad i ett brett spektrum av cellulära processer, inklusive cellproliferation, migration och metastaser. HGF/c-Met-signalvägen är också involverad i att mediera utvecklingen och progressionen av blåscancer (BCa). Därför är c-Met ett potentiellt mål för BCA-terapi.
Dessutom har nya studier visat att avvikande uttryck av icke-kodande RNA visade sig spela en viktig roll i tumörprogression, och c-Met är nära förknippat med icke-kodande RNA. I denna artikel kommer vi att presentera den biologiska funktionen och prognostiska värdet av c-Met i BCa, såväl som dess potentiella roll som ett läkemedelsmål.
DEL.01 Nuvarande status för blåscancer
Blåscancer (BCa) är en av de vanligaste maligniteterna, och enligt Världshälsoorganisationen International Agency for Research on Cancer diagnostiserades 54 939 nya fall av BCa under 2018, på plats 12 bland alla typer av cancer hos män och kvinnor och på 6:e plats. bland män (Figur 1).BCa delas vanligtvis in i två kategorier: icke-muskelinvasiv blåscancer (NMIBC) och muskelinvasiv blåscancer (MIBC). För närvarande är nästan 75 procent av fallen NMIBC och 25 procent är MIBC eller metastaserande sjukdom. Den 5-årsöverlevnadsfrekvensen för patienter med aggressivt behandlad MIBC är cirka 60 procent, och 5-återfallsfrekvensen för patienter med NMIBC är 50 procent ~ 70 procent.
BCa är en komplex sjukdom som länge har varit en global börda. Den nuvarande behandlingen för BCa är dock begränsad. Mer forskning behövs för att få mer insikt i utvecklingen av BCa och effektivare terapeutiska strategier. För närvarande har avvikande aktivitet av cellulär mesenkymal-epitelial transformerande faktor (c-Met) observerats i en mängd olika mänskliga maligniteter, inklusive BCa, som förutspår att c-Met har potential att bli ett mål för behandling av cancer i urinblåsan.
DEL.02c-Met struktur och biologisk funktion
C-Met identifierades först i mitten av-1980s och kodar för en välkarakteriserad onkogen som finns på kromosom 7q21-31. c-Met, även känd som Met, HGFR, AUTS9, RCCP2 och DFNB97, tillhör familjen av receptortyrosinkinaser och finns främst i epitelceller. Mogna c-Met-proteiner är disulfidkopplade heterodimerer som består av en högglykosylerad 45-kDa extracellulär -subenhet och en 145-kDa transmembran-subenhet.
Den extracellulära delen av c-Met inkluderar tre strukturella domäner, en N-terminal SEMA strukturell domän, en cysteinrik strukturell domän och fyra IPT strukturella domäner. Den intracellulära delen inkluderar en katalytisk strukturell domän av tyrosinkinas, en strukturell paramembrandomän och en karboxiterminal sekvens.
Figur 2. c-Met strukturella egenskaper 1
Hepatocyttillväxtfaktor (HGF), den enda högaffinitetsliganden för c-Met, identifierades först 1984. HGF är en representant för en familj av cytokiner associerade med fibrinogen (kallade dispergerande faktorer) och uttrycks i celler av mesenkymalt ursprung. Genen som kodar för HGF finns på kromosom 7q11.2-21. Moget HGF innehåller en n-terminal strukturell domän, fyra Kringle strukturella domäner och en strukturell domän som är homolog med serinproteas- och renninfamiljerna.
I allmänhet är dimerisering en potentiell reglerande mekanism för aktivering av tyrosinkinasreceptorer. hGF innehåller två receptorbindningsställen: en med hög affinitet för IPT3- och IPT4-strukturdomänerna av c-Met och en med låg affinitet för SEMA-strukturdomänen.
Vid bindning till biologiskt aktiv HGF dimeriserar c-Met och Tyr-rester Y1234 och Y1235 inom aktiveringsslingan genomgår trans-autofosforylering. Sedan genomgår det c-terminala segmentet Tyr-rester Y1349 och Y1356 autofosforylering, vilket ger bindningsställen för rekrytering av nedströms signalerande effektormolekyler.
Dessa enzymatiskt aktiva bindande proteiner, inklusive fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K), fosfolipas C- 1 (PLC- 1), icke-receptortyrosinkinas Src, signalomvandlare och aktivator av transkription 3 (STA) T3), och adaptorproteiner utan enzymatisk aktivitet, såsom tillväxtfaktorbindande protein 2 (GRB2) och GRB2-associerat bindande protein 1 (GAB1). Således spelar dessa effektorer roller relaterade till spridningseffekter, proliferativa effekter, morfogenes och många andra biologiska funktioner.
HGF/c-Met nedströms signaleringsvägar inkluderar Ras-signalvägen, PI3K-signalvägen och Wnt/-catenin-signalvägen (Figur 3). Under normala fysiologiska förhållanden spelar HGF/c-Met en roll vid embryogenes, vävnadsregenerering, sårläkning och nerv- och muskelbildning, vars progression delvis förmedlas av tumörsuppressorn p53. Dessutom har det visats att c-Met kan aktivera signalering på ett icke-beroende sätt med HGF. Det finns växande bevis för att onormal HGF/c-Met-reglering och c-Met-genmutation, amplifiering och överuttryck bidrar till ett stort antal mänskliga sjukdomar, särskilt cancerformer, såsom lungor, lever och BCa.
Figur 3. c-Met-medierad signaleringsväg 1
DEL.03c-Mött vid blåscancer
Redan på 1990-talet visade forskare att HGF/c-Met-vägen var involverad i utvecklingen av BCa i djurmodeller och människor. Och ökat uttryck av HGF/c-Met observerades under N-butyl-N-(4-hydroxibutyl)-nitrosamininducerad blåskarcinogenes hos råttor.
Det visade sig att HGF främjar proliferation och tillväxt i icke-tumörframkallande cellinjer hos råttor, medan HGF i tumörogena cellinjer stimulerar cellinvasion och migration genom parakrina eller autokrina mekanismer. Dessa resultat tyder på att HGF verkar som en mitogen i icke-tumörogena cellinjer, men som en invasion och migrationsfaktor i tumörogena cellinjer. Dessutom jämförde forskarna HGF-nivåer i urinen hos BCa-patienter och friska patienter och fann att HGF var signifikant förhöjd hos BCa-patienter. Således verkar det finnas en positiv korrelation mellan BCa-invasion och HGF-nivåer.
Dessutom observerade forskare c-Met-överuttryck i 25 procent (31/123) av lokalt avancerade eller metastaserande urinblåsarcinom, jämfört med 8,3 procent (2/24) av uroepitheliala karcinom utan urinblåsa. Samma studie tyder på att autokrin HGF/c-Met-signalering är sällsynt i BCa, medan parakrin signalering kan dominera. Även om c-Met och HGF visade olika uttrycksmönster i olika typer av BCa-celler, visade dessa studier alla förbättrat uttryck av c-Met. c-Met observerades också spela en främjande roll i BCa-cellproliferation, invasion och migration, men en hämmande roll vid apoptos.
Eftersom c-Met och HGF anses vara karakteristiska molekyler för BCa, har aktuella studier fokuserat på HGF/c-Mets roll i BCa och dess mekanismer. Dessutom korrelerar c-Met-uttryck med det patologiska stadiet, tumörgraden och överlevnaden hos BCa-patienter.
c-Met tillhör familjen av receptortyrosinkinaser (RTK) med sekvens och strukturell homologi, och andra familjemedlemmar inkluderar RON, AXL och PDGFR. c-Met hittades till:
c-Met-samuttryck med RON, AXL eller PDGFR finns vanligtvis i uroepitelceller;
överuttryck av c-Met och RON var positivt korrelerat med histologisk grad, icke-papillär profil, tumörstorlek och muskelinvasivitet av BCa;
Samuttryck av c-Met och RON var positivt korrelerat med progression av metastaserande cellkarcinom i urinblåsan och dålig total överlevnad för patienter med ytlig BCa.
En studie visade att nedreglering av c-Met hämmade BCa-cellproliferation och inducerade apoptos. Dessutom nedreglerade c-Met-silencing MMP2 och MMP9, vilket i sin tur hämmade cellproliferation.
Vanligtvis finns det flera typer av BCa, och studier har visat att HGF/c-Met-signalvägen kan vara involverad i flera typer av BCa, där neuroendokrin BCa är en sällsynt typ av BCa. c-Met uttrycktes i serumfria kulturer av neuroendokrina BCa, djurmodeller och primära vävnadssnitt. HGF befanns främja proliferation, migration och sårläkning av humana neurogena glatta muskelceller från urinblåsan och uroepitelceller, och förmedla tillväxten av neuroendokrina BCa-sfäroider in vitro.
En annan sällsynt typ av BCa, leverliknande adenokarcinom i urinblåsan, uttrycker också HGF och c-Met. Den prognostiska rollen av c-Met i BCa har nu analyserats och bekräftats av flera studier. En försöksanalys innefattande 8 studier med 1336 fall visade att c-Met-uppreglering var associerad med kortare total överlevnad (OS) hos BCa-patienter. Dessutom visade immunhistokemisk analys av 26 BCa-prover att matrisenzymmedierad c-Met-fosforylering var starkt associerad med dåligt resultat.
DEL.04 c-Met-hämmare för behandling av Bca
Generellt sett kan c-Met-hämmare delas in i tre kategorier:
c-Met tyrosinkinashämmare (TKI)
HGF-antagonister som riktar sig mot c-Met
HGF-neutraliserande antikroppar
Småmolekylära TKI blockerar intracellulära signalvägar i tumörceller, av vilka de flesta är ATP-bindande kompetitiva hämmare. typ I-hämmare binder till proteiner via U-formade strukturer, medan typ II-hämmare är multi-target-medel som verkar i en bredare rumslig konformation; typ III-hämmare är icke-ATP-kompetitiva läkemedel.
För närvarande finns det fem läkemedel som är godkända för marknadsföring mot c-Met: crizotinib, cabozantinib, camatinib, sevotinib och terpotinib (Figur 4).
Figur 4. marknadsförd c-Met liten molekyl 1
Dessutom har kliniska prövningar av c-Met-mål visat en lovande behandlingsstrategi för solida cancerformer med en god säkerhetsprofil, både som monoterapi och i kombination med andra målmedel (Figur 5).
Figur 5. Kliniska prövningar av representat 1
I BCa genomgår cabozantinib – en icke-selektiv TKI som riktar sig till c-Met och andra som VEGFR2, FLT3, KIT, AXL och RET – för närvarande intensiva kliniska studier. Som tidigare nämnts har forskare funnit att cabozantinib blockerar HGF/c-Met-medierat uttryck av MMP1.
Dessutom visade en klinisk fas II-studie av cabozantinib och durvalumab i kombination för behandling av metastaserande sjukdom efter platinabaserad kemoterapi initialt att kombinationen var säker och uppnådde en objektiv remissionsgrad på 43,8 procent. En annan multi-targeted TKI inklusive c-Met, kallad crizotinib, är också lovande för klinisk användning. En preklinisk xenograftstudie visade att både crizotinib och cabozantinib signifikant hämmade HGF/c-Met-inducerad proliferation och invasion i en mängd olika Bca-tumörcellinjer. Flera kliniska prövningar av cabozantinib och crizotinib för BCa pågår för närvarande (Figur 6).
Figur 6. c-Met-hämmare klinisk appli 1
DEL.05 Sammanfattning
För närvarande anses c-Met vara en proto-onkogen som främjar ett brett spektrum av biologiska funktioner såsom cellproliferation, tillväxt, migration, invasion och angiogenes genom att interagera med dess ligand HGF. c-Met förstärkt uttryck är positivt korrelerat med förekomsten och dålig prognos för olika typer av BCa.
Dessutom har många studier observerat att c-Met-överuttryck är nära förknippat med den histologiska graderingen, den icke-papillära profilen, tumörstorleken och muskelinfiltrationen av BCa. Ett ökande antal studier tyder på att c-Met kan vara en ny och viktig biomarkör för BCa. För närvarande har c-Met-hämmare representerade av cabozantinib använts i stor utsträckning i anti-cancerterapi och har ett brett perspektiv vid klinisk tillämpning av BCa. Vi ser fram emot fler goda nyheter om c-Met-hämmare inom området blåscancer.
Referenser:
1. C-Met: A Lovande Terapeutisk T arget in urinblåsa
Cancer. Cancerhantering och forskning 2022:14 2379–238
2. Utforska motsatta trender i incidens, dödlighet och överlevnad av blåscancer: konsekvenser för forskning och cancerkontroll. Praktikant Med J. 2010;40(5):357–362
3. Blåscancer. Lansett. 2016;388(10061):2796–2810. doi:10.1016/S0140-6736(16)30512-8
4. Blåscancer. Lansett. 2016;388(10061):2796–2810. doi:10.1016/S0140-6736(16)30512-8
5. Inriktning på MET i cancer: motivering och framsteg. Nat Rev Cancer. 2012;12(2):89–103.
doi:10.1038/nrc3205